El Tratado de Libre Comercio entre Centroamérica y Panamá fue firmado el 6 de febrrero de 2002 en la ciudad de Panamá, por los Presidentes de ese país y Costa Rica, El Salvador, Guatemala, Honduras y Nicaragua. A diferencia de otros acuerdos-marco, no se requiere su entrada en vigor de manera independiente de los protocolos bilaterales ulteriores. En efecto, el artículo 22.03 establece que el Tratado entrará en vigencia entre Panamá y cada país centroamericano cuando se intercambien los instrumentos de ratificación. A su vez, estos instrumentos de ratificación han de implicar en cada caso la suscripción de un Protocolo Bilateral, pues para que el Tratado surta efecto, según el mismo artículo indicado más arriba, los países signatarios deberán fijar: un programa (bilateral) de desgravación arancelaria; restricciones a la exportación e importación; reglas de origen específicas; reservas y restricciones en materia de inversiones; reservas y restricciones en materia de comercio transfronterizo de servicios; y reservas y restricciones en materia de servicios financieros, además de las otras materias que las Partes convengan.
De lo expuesto se deduce que el Tratado no incluye anexos cubriendo todas aquellas reservas y restricciones. Pese a ello, se trata de un instrumento de notable riqueza dogmática, porque incluye todos los temas regulados en acuerdos de última generación. Así, los Protocolos bilaterales únicamente han de incorporar los puntos señalados más arriba, para complementar el texto del Tratado y ponerlo en vigor entre los países signatarios que así lo decidan. Tempranamente, el 6 de marzo de 2002, esto es, apenas un mes después de firmado el Tratado, El Salvador y Panamá suscribieron el Protocolo Bilateral cumpliendo las prescripciones del referido artículo 22.03. Y en marzo de 2003 fueron intercambiados los instrumentos de ratificación.
Entre Costa Rica y Panamá las negociaciones resultaron más extensas. Se concretaron con la firma del Protocolo Bilateral el 7 de agosto del año 2007. La Asamblea Nacional de Panamá ratificó dicho Protocolo el 27 de diciembre del mismo año. Luego de la aprobación legislativa en Costa Rica, los Presidentes de ambos países, reunidos en la ciudad de San José de Costa Rica el día 23 de noviembre de 2008 lo pusieron formalmente en vigor.
El día 9 de enero de 2009 entró en vigencia el Protocolo bilateral entre Honduras y Panamá al Tratado de Libre Comercio entre Centroamérica y Panamá. Dicho Protocolo había sido firmado en Tegucigalpa, Honduras, el 15 de junio de 2007.
El Protocolo entre Guatemala y Panamá, cuyos compromisos habían sido formalmente asumidos el 26 de febrero de 2008, entró en vigencia el 22 de junio de 2009.

El 21 de noviembre de 2009 entró en vigor el Protocolo Bilateral entre la República de Panamá y la República de Nicaragua. Dicho Protocolo había sido firmado a nivel ministerial y con los respectivos Presidentes en calidad de testigos de honor, el día 15 de enero de 2009. Su Anexo conteniendo el Programa de Desgravación Arancelaria debía comenzar a regir a partir del 1 de enero de 2010. Otros Anexos incluyeron disciplinas en concepto de especificaciones respecto de las regulaciones del Tratado acerca de limitaciones a los subsidios internos y a la exportación; restricciones tanto a las importaciones como a las exportaciones; reglas específicas de calificación de origen; inversiones; transporte internacional de carga terrestre; servicios financieros; y contratación pública.
Así se ha completado la membresía de los cinco países centroamericanos que son Partes del Tratado de Libre Comercio con Panamá.

Con motivo de la tramitación de Panamá para ingresar al Subsistema de Integración Económica Centroamericana, en marzo de 2010 se preveía que los Protocolos bilaterales serían materia de un proceso de convergencia. En tal sentido, la Resolución 249-2010 (COMIECO-EX) del Consejo de Ministros de Integración Económica, emitida el 9 de marzo de 2010, dispuso la suscripción de un memorando en conjunto con el Ministro de Comercio e Industrias de la República de Panamá, con el objeto de establecer el entendimiento sobre las acciones y plazos que guiarán el proceso de incorporación efectiva de Panamá al Subsistema de Integración Económica Centroamericana. Según la Resolución indicada, dicho memorando debería basarse, entre otras cosas, en: ”el interés de promover acciones tendientes a la convergencia de los Protocolos bilaterales al Tratado de Libre Comercio suscrito entre Centroamérica y Panamá, en el entendido de que una vez que Panamá se incorpore completamente al Subsistema Económico, la relación comercial con Panamá pasará a regirse por los instrumentos de la integración económica regional”. Asimismo, “…Panamá adoptará conjuntamente con los países de Centroamérica los pasos necesarios para la implementación de los compromisos que en materia de libre circulación de mercancías surjan como resultado de las negociaciones del Acuerdo de Asociación entre Centroamérica y la Unión Europea”. El interés de Panamá ya se había formalizado el 8 de febrero de 2010, cuando su gobierno presentó un documento titulado “Pasos a seguir por Panamá para su incorporación al Subsistema de Integración Económica Centroamericana” en una reunión de Ministros de Economía o Comercio de Centroamérica, llevada a cabo en las oficinas de la SIECA el 17 de febrero del mismo año.